Efficacia dei PEMF nel modulare l’infiammazione e la Rigenerazione dei Tessuti
Articolo originale: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8370292/
Bioelettricità>,12 Dicembre 2019;1(4):247–259
L’uso del campo elettromagnetico pulsato per modulare l’infiammazione e migliorare la rigenerazione dei tessuti: una revisione
Christina L Ross 1, , Yu Zhou 2 , Charles E McCall 3 , Shay Soker 2 , Tracy L Criswell 2
Astratto
I Campi elettromagneticI pulsatI (PEMF) si stanno affermando come trattamento innovativo per la regolazione dell’infiammazione, con effetti significativi sulla rigenerazione tissutale.Il PEMF modula i processi infiammatori attraverso la regolazione della secrezione di citochine pro- e antinfiammatorie durante le diverse fasi della risposta infiammatoria. Risultati coerenti in studi condotti su tessuti animali e umani hanno mostrato risultati promettenti per l’uso del PEMF come trattamento alternativo o complementare alle terapie farmacologiche. Pertanto, il trattamento con PEMF potrebbe fornire un nuovo mezzo non farmacologico per modulare l’infiammazione nei tessuti danneggiati, con conseguente miglioramento del recupero funzionale. Questa revisione esamina l’effetto del PEMF sulle cellule immunomodulatorie (ad esempio, cellule staminali mesenchimali [MSC] e macrofagi [MΦ]) per comprendere meglio il potenziale della terapia con PEMF nel modulare le vie di segnalazione infiammatoria e migliorare la rigenerazione tissutale. Questa revisione cita dati pubblicati che supportano l’uso del PEMF per migliorare la rigenerazione tissutale. I nostri studi inclusi nel presente documento confermano gli effetti antinfiammatori del PEMF su MSC e MΦ.
PEMF e Funzione Immunitaria – Infiammazione – Rigenerazione dei tessuti
Si può sostenere che esistano meccanismi di rigenerazione e riparazione immunomediati che possono essere modulati dalla terapia con campi elettromagnetici pulsati (PEMF) per migliorare la capacità di rigenerazione dei tessuti.L’utilizzo dei PEMF per regolare i meccanismi di segnalazione cellulare coinvolti nei percorsi di risposta infiammatoria/immunitaria di diversi tipi di cellule è diventato un trattamento alternativo innovativo nella ricerca di terapie rigenerative.
Diversi studi hanno riportato che i PEMF possono modulare sia l’espressione/attivazione dei recettori di superficie cellulare sia i percorsi di trasduzione del segnale a valle, ripristinando così le funzioni cellulari omeostatiche come la vitalità, la proliferazione, la differenziazione, la comunicazione con le cellule vicine e l’interazione con i componenti della matrice extracellulare (ECM).
I PEMF possono attivare molteplici percorsi intracellulari, inclusi numerosi processi e meccanismi biochimici all’interno sia del sistema immunitario che dei processi rigenerativi dei tessuti, come il sistema muscoloscheletrico e il sistema nervoso. I PEMF sono stimoli fisici che influenzano i sistemi biologici attraverso la produzione di campi coerenti o interferenti che modificano le frequenze elettromagnetiche fondamentali generate dagli organismi viventi. Queste frequenze endogene sono onnipresenti nei tessuti, ad esempio, sono state riscontrate frequenze da 5 a 30 Hz durante l’attività muscolare posturale (stazione statica tranquilla) e 10 Hz durante la camminata. Una rigenerazione di successo richiede una risposta cellulare immunitaria bilanciata, con il reclutamento di cellule immunitarie accuratamente polarizzate in una quantità appropriata. È qui che i PEMF potrebbero avere un ruolo influente nel processo infiammatorio e quindi supportare la rigenerazione dei tessuti.
Sulla base di studi precedenti, l’introduzione di PEMF potrebbe fornire risultati benefici per la modulazione dell’infiammazione e la promozione della rigenerazione tissutale. Promuovere il ritorno all’omeostasi tra i meccanismi di segnalazione pro- e antinfiammatori è fondamentale per riportare la risposta immunitaria alla normalità e impedire che una risposta infiammatoria di fase acuta diventi cronica. In questa fase della risposta infiammatoria, i campi elettromagnetici (PEMF) hanno il potenziale per regolare i meccanismi di segnalazione delle cellule immunitarie per promuovere la rigenerazione tissutale.
Infiammazione e rigenerazione tissutale
Una rigenerazione tissutale di successo nei mammiferi richiede un coordinamento preciso di molteplici processi, tra cui la rimozione dei detriti cellulari, la proliferazione e l’attivazione delle cellule progenitrici, la modulazione immunitaria, l’angiogenesi e l’innervazione del tessuto neoformato.Le MSC hanno proprietà di differenziazione e immunomodulazione che sono influenzate dal microambiente infiammatorio nei siti di lesione; tuttavia, sono quiescenti finché non vengono attivate dai mediatori dell’infiammazione.
I meccanismi molecolari e cellulari specifici coinvolti nell’attività immunoregolatoria delle MSC sono ancora in fase di studio, ma ci sono prove che queste cellule possano essere influenzate nella regolazione della risposta immunitaria a livello molecolare. L’attivazione del recettore Toll-like (TLR) innesca vie di segnalazione intracellulare che portano all’induzione di citochine infiammatorie e alla sovraregolazione di molecole co-stimolatorie, con conseguente attivazione della risposta immunitaria adattativa. I TLR polarizzano le MSC verso fenotipi proinfiammatori e simili a quelli che presentano l’antigene, portando al rilascio di citochine e chemiochine proinfiammatorie che migliorano il reclutamento di cellule immunitarie infiammatorie.
La polarizzazione si verifica nella risposta immunitaria guidata da M1 pro- e M2 anti-infiammatorio MΦ.44 Entrambi i rami della risposta infiammatoria sono necessari per la riparazione in molti sistemi, come il cuore, il muscolo scheletrico e il sistema nervoso centrale.I segnali proinfiammatori non regolati provocano l’inizio prematuro dei segnali delle cellule antinfiammatorie, che possono interrompere l’efficace guarigione dei tessuti.Ad esempio, la rigenerazione del muscolo scheletrico è compromessa quando le MΦ vengono attivate prematuramente dal trattamento con la citochina antinfiammatoria IL-10.Sia nella rigenerazione del muscolo scheletrico che nella rimielinizzazione nervosa, M1 recluta e stimola la proliferazione delle cellule progenitrici, mentre M2 regola la differenziazione, dimostrando la necessità di entrambe le risposte.
Molti I fattori secreti da M1 e M2 sono importanti per la rigenerazione del muscolo scheletrico, tra cui l’attivazione di M1 e la stimolazione della proliferazione del pool locale di cellule staminali (ovvero, la proliferazione delle cellule satellite attraverso la produzione di IL-1β, IL-6 e TNF-α), mentre le citochine antinfiammatorie IL-3, IL-4 e IL-10 sono secrete da M2.Lo stesso ragionamento può essere fatto per i fenotipi MSC1 (proinfiammatorio) e MSC2 (antinfiammatorio), dove le terapie basate su MSC1 attenuano la crescita tumorale e le terapie basate su MSC2 promuovono la crescita tumorale e le metastasi.
L’importanza dell’omeostasi infiammatoria non può essere sopravvalutata; pertanto, è necessario un regolatore terapeutico per ripristinare la funzione immunitaria e l’omeostasi tissutale. La nostra ipotesi è che i PEMF a bassa frequenza possano modulare la risposta infiammatoria nella produzione di MSC attivate e MΦ e influenzare anche il fattore di trascrizione NF-κB nelle cellule C2C12. Abbiamo quindi deciso di testare questa ipotesi e di condurre uno studio di fattibilità per analizzare il potenziale terapeutico del PEMF nell’influenzare i mediatori infiammatori sia nelle cellule immunitarie che in quelle muscolari.
La terapia PEMF si basa sulla legge di Faraday, una legge fondamentale dell’elettromagnetismo che prevede come un campo magnetico interagirà con un circuito elettrico per produrre una forza elettromotrice nota come induzione elettromagnetica.50 Per eseguire la dosimetria PEMF, è necessario includere tre parametri importanti: frequenza, intensità e durata/tempo di esposizione.24 L’intensità PEMF dipende dall’intensità dell’onda/forza di campo misurata in unità di Tesla (T) o Gauss (10.000 T). Per testare l’effetto dei PEMF sulla segnalazione delle citochine, è stata utilizzata una bobina di Helmholtz (Micro Magnetics) per esporre le cellule ai campi.
La frequenza è stata misurata con un oscilloscopio e l’intensità di campo misurata con un misuratore di Gauss/Tesla. Le cellule MSC attivate (midollo osseo umano), THP-1 (macrofagi umani) e C2C12 (muscolo di topo) sono state esposte a dosimetria sulla base di studi precedenti che hanno dimostrato di avere un effetto terapeutico sulla segnalazione delle citochine.19,51 Sia le MSC umane derivate dal midollo osseo che le cellule THP-1 MΦ sono state attivate mediante trattamento con LPS e/o acido poliinosinico:policitidilico [Poly(I:C)] e quindi monitorate per i cambiamenti nelle vie di segnalazione delle cellule infiammatorie utilizzando analisi immunocitochimiche fluorescenti (ICC) (R & D Systems, Minneapolis, MN). L’analisi quantitativa della colorazione ICC è stata determinata utilizzando GraphPad Prism 5.52
Effetti antinfiammatori del PEMF su MSC, MΦ e cellule satellite
La terapia PEMF si basa sulla legge di Faraday, una legge fondamentale dell’elettromagnetismo che prevede come un campo magnetico interagirà con un circuito elettrico per produrre una forza elettromotrice nota come induzione elettromagnetica.50 Per eseguire la dosimetria PEMF, è necessario includere tre parametri importanti: frequenza, intensità e durata/tempo di esposizione.24 L’intensità PEMF dipende dall’intensità dell’onda/forza di campo misurata in unità di Tesla (T) o Gauss (10.000 T). Per testare l’effetto dei PEMF sulla segnalazione delle citochine, è stata utilizzata una bobina di Helmholtz (Micro Magnetics) per esporre le cellule ai campi. La frequenza è stata misurata con un oscilloscopio e l’intensità di campo misurata con un misuratore di Gauss/Tesla. Le cellule MSC attivate (midollo osseo umano), THP-1 (macrofagi umani) e C2C12 (muscolo di topo) sono state esposte a dosimetria sulla base di studi precedenti che hanno dimostrato di avere un effetto terapeutico sulla segnalazione delle citochine.19,51 Sia le MSC umane derivate dal midollo osseo che le cellule THP-1 MΦ sono state attivate mediante trattamento con LPS e/o acido poliinosinico:policitidilico [Poly(I:C)] e quindi monitorate per i cambiamenti nelle vie di segnalazione delle cellule infiammatorie utilizzando analisi immunocitochimiche fluorescenti (ICC) (R & D Systems, Minneapolis, MN). L’analisi quantitativa della colorazione ICC è stata determinata utilizzando GraphPad Prism 5.52
Conclusione
Una scarsa regolazione della funzione infiammatoria/immunitaria può consentire alla risposta infiammatoria di fase acuta di diventare cronica, innescando la malattia e inibendo la rigenerazione tissutale. Le attuali teorie sulle molecole associate al danno, rilasciate da cellule danneggiate/infette o secrete dalle cellule dell’immunità innata, generano segnali di pericolo, attivando la risposta immunitaria.
Questi meccanismi di segnalazione sono importanti per la successiva attivazione dei meccanismi omeostatici che controllano la risposta immunitaria nelle reazioni pro- e antinfiammatorie che consentono trattamenti terapeutici. In questa revisione, abbiamo descritto gli effetti dei campi elettromagnetici (PEMF) sui regolatori infiammatori/immunitari e sui fattori di trascrizione rilevanti per l’attivazione dei segnali di pericolo e delle cellule dell’immunità innata.
Il raggiungimento dell’omeostasi di fronte a sfide infiammatorie/immunitarie acute nel corpo umano implica il mantenimento di un equilibrio di interazioni biochimiche e cellulari altamente complesse, come l’espressione di citochine e la trasduzione del segnale.
Quando questo delicato equilibrio viene alterato, le risposte infiammatorie e immunitarie acute, progettate per eliminare rapidamente una minaccia transitoria, diventano croniche e si instaurano malattie infiammatorie e/o autoimmuni. L’importanza di mantenere un’espressione sana delle citochine durante questo periodo critico non può essere sopravvalutata. Il nostro studio di fattibilità dimostra che il PEMF ha il potenziale per regolare questo delicatissimo equilibrio.
Sono necessarie ulteriori ricerche per scoprire terapie che regolino le molecole di segnalazione coinvolte nell’infiammazione e nella rigenerazione tissutale. Proponiamo il PEMF come tale terapia e abbiamo condotto uno studio di proof-of-concept utilizzando cellule MSC, cellule MΦ e cellule C2C12, esponendole al PEMF per studiarne l’effetto sull’espressione delle molecole infiammatorie dopo l’insulto.
I risultati mostrano che l’effetto immuno modulatorio di questa terapia ha il potenziale di ridurre la produzione di secrezione proinfiammatoria, stabilizzando o aumentando la produzione di citochine antinfiammatorie e l’espressione di NF-κB durante la risposta attivata.
Modulando l’espressione di varie cascate di segnalazione e reti di elaborazione delle informazioni cellulari per riportarle a livelli di produzione omeostatici (sani), il PEMF si sta rivelando promettente come trattamento per la regolazione infiammatoria da utilizzare per promuovere la rigenerazione dei tessuti.